保健食品注册自卫生部监管时期注册环节未开展现场核查，到国家食品药品监督管理部门监管时期逐步开展注册现场核查，至今由国家市场监督管理总局实行注册备案双轨制管理，根据审评要求开展保健食品注册现场核查，注册现场检查要点演变的主要原因，一方面在于监管环节发现质量体系存在的各类问题，根据产品质量源于产品设计这一理念，可进一步追溯到注册现场核查环节:另一方面由于大量注
册申报品种积压且未完成现场核查，影响审批进度。本文通过将注册现场核查沿革分析与广东省保健食品各类现场检查发现问题分析对比，为制定科学高效的注册现场核查要点，统一核查标准提供几点建议，旨在有效提升保健食品注册审批效率。
原国家食品药品监督管理局于 2005年04月30日 发布《保健食品注册管理办法(试行)》，规定“对申请注册的保健食品样品试制现场进行核查”，并配套发布了《保健食品样品试制和试验现场核查规定》和《关于进一步加强保健食品注册现场核查及试验检验工作有关问题的通知》，开启保健食品注册现场核查
2011 年出台注册审评审批规范性文件，对符合“现场核查不符合现行规定的”和“申报资料与现场核查相关内容不相符的”情况之一的审评结论应当为“建议不批准”，由此开始现场核查结论不符合的情况直接决定审评结论，开启了现场核查真实性，一致性在注册审评审批环节的重要作用，
2015年10月01日 起实施的修订版《食安法》对保健食品注册审评内容及判定提出了明确要求，2016年07月01日 起实施的《保健食品注册与备案管理办法》明确规定了开展注册核查的内容及决定审评结果不予注册的注册核查结论有哪些情况，将注册核查结论从此前的符合真实性，一致性要求延伸到复现性及其他重大缺陷的程度，明确注册核查是围绕配方可行性、研发和试制生产记录真实性等为重点开展的。从早期单轨制注册管理到目前注册备案双轨制管理，保健食品注册现场核查要点也因监管重点发生了改变。
二、保健食品核查要点
1、《保健食品注册审评审批工作细则(2016年版)》时期注册核查重点
《注册备案管理办法》要求“根据实际需要组织查验机构开展现场核查”《保健食品注册审评审批工作组则(2016年版)》明确“应按照核查通知的要求及
注册现场核查有关规定开展现场核查，涉及功能，毒理试验使用非定型样品，人群食用评价试验使用不同批次样品以及功效成分或标志性成分，卫生学、稳定性试验报告为注册申请人自检的，还应分别对使用的非定型样品和不同批次样品的工艺过程，自检报告真实性和注册申请人自检能力等进行核查”，细化了符合开展注册现场核查的条件，对于需要核查真实性的具体内容更明确更有针对性，
2、《特殊食品注册现场核查工作规程(暂行)》时期注册核查重点
国家市场监督管理总局于 2020年11月26日发布《特殊食品注册现场核查工作规程(暂行)》:“保健食品注册现场核查，必要时可对原料、辅料、包装材料的生产环节等开展延伸核查”“产品或配方的研发，生产(或试制)、检验的条件、能力和原始数据及临床试验情况进行审核，对生产(或试制)过程进行核查，以评价注册
申报资料与实际情况是否相一致的过程”“试制现场应满足中试及以上生产规模，保健食品注册核查应根据注册申请及研发试制主体的具体情况，对注册申请进行风险等级划分，基于风险分类分级确定核查工作形式”。该规程在《注册备案管理
办法》提出的复现性原则基础上进一步拓宽并明确了检查路线，即从研发、生产或试制)，检验的原始数据到开展卫生学，稳定性等试验，即对产品整个注册研发试制生命周期的真实性，一致性进行全链条核查，尤其对生产涉及原辅料和包材也根据必要性开展延伸核查，可见对试制产品及检验样品的原辅料真实性和符合性进行了向前延伸覆盖:另外明确要求试制现场为中试规模，以保证注册配方投入上市
生产规模的可行性。以产品研发试制整个周期为闭环细化了《注册备案管理办法》中根据实际需要开展现场核查的具体要求，并引入了基于风盼分类分级将核查工作形式标准化。
3、注册现场核查发展历史分析总结
自保健食品有法律定义 26 年来，通过注册现场核查的法规演变分析其对保健食品监督管理的作用，针对注册审批环节与生产经营下游环节不能有机结合，有效落实监管机能，通过进一步建立完善相关科学评价体系和创新机制等综合手段，让注册审批环节充分发挥市场引导作用 。注册审评相关法规从早期审评环节未开展
现场核查，到完善审评审批制度发布技术审评要点并开展注册现场核查，明确核查内容，再到注册与备案双轨制时期将注册现场核查结论提升至影响注册批准结论的高度，基于市场监督和科学发展及时更新相关技术指导原则，从制度层面逐步将注册审评环节的现场核查重点要点和方式不断推优化，使注册审评审批内容与上市后生产能有效衔接，降低品种上市后潜在风险。
三、现场检查中发现的主要问题
广东省各类现场检查发现主要问题总结如下，
1、广东省 2013年至2016年保健食品注册试制现场检查发现问题汇总2013年至 2016 年广东省保健食品注册试制核查(近400个注册品种)，发现3个方面主要问题:①原辅料证明材料不符合要求，如不能提供试制使用批次的原辅料有效检验报告等:②试制单位的生产和检验原始记录不符合要求，如生产原始记录未按注册申报工艺及关键参数记录生产过程且无法追溯，半成品、成品检验原始记录不完整且无法追溯;③试制单位现场不符合要求，如不符合保健食品良好生产规范( GMP) 要求。
2、广东省 2013年至 2019年保健食品行政审批及日常监管各类现场检查发现问题汇总 2013年至 2019年广东省保健食品生产许可、跟踪飞行等现场检查(近1200 家次)，发现与批准证书内容相关的主要问题:①未能提供所有原辅料供应商检验报告或企业自检报告:2)未按批准证书载明的原辅料及生产工艺组织生产;③未按企业标准及批准证书技术要求开展原辅料、半成品及成品各项检验，不符合批准证书的技术标准相关项目要求，
3、各类现场检查发现问题分析从注册试制现场检查来看，发现问题主要集中在试制批次原辅料符合性、生产及检验生产记录及追溯性上，即从试制样品整个生命周期来看，存在与注册申报资料不一致，各项生产信息无法追潮的问题，直接影响生产工艺复现性，从行政审批及日常监管各类现场检查来看，发现问题(与批准证书载明信息有关)主要集中在:一是未能提供所有原辅料供应商检验报告或企业自检报告，均以成品合格为放行标准;二是使用原辅料及生产工艺与批准证书不一致，例如按照批准的原辅料，生产工艺生产的成品稳定性，均一性较差，无法达到技术要求各项指标，或是监督抽检多次抽检不合格，追溯原因在于部分产品注册审评时未开展现场检查或现场检查在复现性方面的针对性不够全面，导致上市生产后出现较严重的工艺无法复现问题，生产方往往选择改变配方原辅料进行生产。
四、讨论
结合多年注册审评及各类现场检查现状分析，由于保健食品申报周期较长，不同试制单位之间差异较大，长久以来采取的统一核查方式存在这重复性、低效性等弊端 。惜鉴日本同类食品监管模式，日本部分特定保健用食品实现了标准化，即
可以建立起原料，剂量和功效声称的对应关系，采用简化注册管理的同时，也形成
了营养功能食品的料目录清单。我国保健食品发展至近2年也采取注册备案双轨
制，即按原料风险程度分类，采取备案登记和注册审评 2种管理方式，已先后发布《保健食品备案产品可用辅料及其使用规定(2019年版)》《辅酶 010 等五种保健
食品原料备案产品剂型及技术要求》《保健食品备案产品可用辅料及其使用规定(2021年版)》及《保健食品备案产品剂型及技术要求(2021年版)》等文件，将备案产品原料及工艺逐步标准化作为风险较低品种管理
对应的注册审评品种，建议首先在审评过程中对配方工艺科学性和核查必要性
的结合对比分析，根据原辅料安全性，配方工艺可行性复现性划分风险等级。基于
当前注册申报品种数量多但配方重复性较高的特点，根据往年批准品种数据分析其是否为大量批准过的常见生产工艺，对于非常规生产工艺类注册品种可采取重点核查现场中试生产工艺复现性及线下抽样检验。
针对《保健食品注册审评审批工作细则(2016年版)》对于需要开展注册现场核查的几点要求可有针对性地细化:①安全性审查组对非定型包装样品的试制现场
核查提出建议，即现场核查原辅料购销使用记录，试制生产记录，成品进出记录及
留存量是否与生产量匹配:2)功能审查组对非定型样品或者人群食用评价采用了不
同批次的样品的产品现场核查提出建议，即现场核查不同批次产品的成品检验报告
各项指标差异性，对比对于食用评价可产生较大或明显影响的指标，是否存在明显差异:③生产工艺审查组对生产工艺的真实性，可行性提出现场核查，即现场核查要求生产中试规模产品3批，证明其工艺真实可行且能连续生产:④产品技术要求
审查组对卫稳功自检的产品现场核查提出建议，及现场核查自检项目所有原始记录
的真实性、完整性。
综上所述，基于风险等级划分开展注册现场核查，根据市场监督发现问题追溯
到注册审评阶段，应当重点加强注册现场核查中关于原辅料来源及符合性，原辅
料、半成品及成品各项检验及原始记录以及试制生产原始记录的真实性，一致性，
现场检查动态生产是否具备配方工艺可行性复现性等方面，由审评划分风险等级决定其核查必要性及核查重点要点，选取最科学高效的方式开展注册现场核查，以求
提升审评审批速度的同时保证注册产品配方工艺科学性和产品质量稳定性。
