保健食品延续注册产品技术要求审评分析及建议

摘要：目的：产品技术要求作为保健食品批准证书的一部分，不仅反映产品生产质量控制的信息，也是衔接注册与监管的重要纽带。方法：为促进提升审评效率和节约审评资源，本研究以2018—2020年保健食品延续注册审评意见数据为依托，首次对新《保健食品注册与管理办法》实施以来产品技术要求审评发补意见进行梳理汇总，对排名前10位的常见问题及原因进行了深入重点分析，并详细阐释了补正要求。结果与结论：本研究为申请人提供借鉴参考和帮助提高申报材料质量，并对相关部门提出建议，为更新保健食品技术审评要点、完善审评信息系统提供数据支持。 

保健食品作为特殊食品，需要依据《中华人民共和国食品安全法》(以下简称《食安法》)实行注册或备案制才能许可上市[1,2,3]。在《食安法》的大背景下，国家相继出台了关于保健食品的一系列规章规范性文件保障技术审评，2016年7月1日施行《保健食品注册与备案管理办法》[2](以下简称《办法》),2016年11月14日施行《保健食品注册审评审批工作细则(2016年版)》[3](以下简称《细则》),同期发布的《保健食品注册申请服务指南(2016年版)》[4](以下简称《指南》)更详尽细致地指导申请人规范申报。

产品技术要求是保健食品批准证书的重要组成部分，涵盖了从原辅料到产品生产工艺再到指标限定及检测方法的控制[5]。本研究提供了新《办法》实施以来近3年(2018—2020年)所有延续注册保健食品在产品技术要求方面的准确数据，并系统分析了补充资料意见，方便申请人自查自省，以期激励提供科学、规范的高质量申报资料，加快助推审评审批进度，严格落实执行一次补正要求。

1 数据来源

本研究数据源于国家市场监督管理总局食品审评中心保健食品注册管理信息系统，产品受理编号为国食健续G2018XXXX-国食健续G2020XXXX,审评意见仅涉及产品技术要求方面，建立首次审评意见数据库，对关键字进行筛选，包括“符合要求”“补充”或“重新提供”“规范”等，通过Excel软件分别对各项指标进行描述性统计分析。

2 结果与分析

2.1 延续注册产品申报及产品技术要求审评情况

2018—2020年，共受理延续注册首次申报资料3 149件，其中进口产品29件，总体呈现逐年下降趋势(表1),其中2019年较2018年下降36.62%,2020年较2019年下降28.74%。产品技术要求发补意见共3 016件，技术要求一次性通过率呈逐年升高趋势，其中2020年通过率超过了10%,较2019年呈近3.5倍的增长，说明随着时间的推移，申请人逐步对新《办法》实施后的相关规定有了更全面的认识，在技术要求方面的申报资料质量显著提高，大大促进加快了审评审批进度。

2.2 产品技术要求的内容

产品技术要求包括原料、辅料、生产工艺、鉴别、感官要求、内包材、理化指标、微生物指标、标志性成分指标、原辅料质量要求、装量/重量差异/净含量及允许负偏差指标11项内容，涵盖了从原辅料的控制到产品生产工艺再到指标限定及检测方法的控制。申请人对产品技术要求资料的撰写规范性直接影响产品审评、证书样稿的制作进度[6]。

表1 延续注册产品申报及产品技术要求审评情况

 

年份	总数(件)	进口产品 (件)	产品技术 要求认可(件)	产品技术 要求发补(件)	产品技术要求 通过率*(%)	产品技术要求 发补率**(%)
2018年	1 510	14	21	1 489	1.39	98.61
2019年	957	6	32	925	3.34	96.66
2020年	682	9	80	602	11.73	88.27
总计	3 149	29	133	3 016	4.22	95.78

 

注：*通过率=认可件数/总件数×100%;**发补率=发补件数/总件数×100%

2.3 产品技术要求发补原因及建议

由于产品技术要求涉及内容较多，篇幅较长，且与政策规定标准等联系紧密，因此也是延续注册产品申报资料所有项目里(其他项包括证明性文件、自查报告、生产销售证明、人群食用分析报告、全项目检验报告)容易出现问题最多的一项。新《办法》实施后，保健食品批准证书附件2(即产品技术要求)在原基础上增加了原辅料质量要求、内包材(直接接触产品的包装材料种类、名称及标准)、装量/重量差异/净含量及允许负偏差指标3项。其中原辅料质量要求内容繁杂，一个自订原辅料质量要求即相当于一个微缩版产品技术要求。

本研究统计了2018—2020年所有保健食品延续注册时产品技术要求审评意见常见发补原因及频次。如表2所示，居于发补原因首位的是原辅料质量要求，占比74.8%(2 256/3 016),接下来依次为大肠菌群检测报告(MPN 计数法)、检测方法列全文、生产工艺项等。

表2 2018—2020年所有保健食品延续 注册产品技术要求常见发补原因

 

序号	发补原因	频次
1	原辅料质量要求	2 256
2	大肠菌群检测报告	2 248
3	检测方法列全文	855
4	生产工艺项	721
5	感官要求	503
6	与原批件不一致	474
7	内包材	458
8	理化指标增订	324
9	新老方法比对	311
10	净含量及允许负偏差	175

 

2.3.1 应重视原辅料质量要求资料的填报

原辅料作为保健食品生产前的第一道门槛，其质量严格把关直接影响到终产品的质量[7]。可用于保健食品的原料随着保健食品的历史发展而逐步规范，包括普通食品、新食品原料、按照传统既是食品又是中药材的物质、拟纳入保健食品原料目录等，其质量要求应当符合国家相关标准和卫生要求[8]。但保健食品及其原料的管理工作属于多源头、多部门、多形式的管理格局[9],上下游未有效衔接，应用起来有时会掣肘。保健食品相关的食品安全国家标准较为单一，目前我国还极度缺乏专属的保健食品原料标准[10]。对于列表自订的原辅料质量要求，应按照《指南》5.2.2.4(5)、11.2.1提供相应资料，如补充来源、制法等[4]。申请人往往参考原始申报资料的企业标准(简称企标)附录来制定该标准，但企标附录质控常不规范[11],且只针对感官、理化、微生物等进行了控制，对原料的来源、制法内容是缺失的。延续注册承担了清理换证的部分工作，应严格落实新《办法》及相关要求，保证本轮延续注册后的申报资料是完整的，从源头上提升原料在加工及运输中的安全级别[12],有利于加强外购原料的控制，使产品生产监管与原料生产监管不再脱节、防止两张皮现象。

(1)列表自订原辅料质量要求规范来源和制法：

来源与制法应一一对应，来源指原料制备的起始投料物质，对动植物品种有明确要求的，应明确品种或拉丁学名，如红景天；制法是制备该原料的加工步骤，若投料即为半加工品，则从半加工品后的工艺步骤开始即可。制法中应含关键工艺及参数，如含有灭菌工艺，应说明灭菌方法，若为辐照灭菌应提供辐照源、辐照剂量，若为湿热灭菌，应提供温度、时间等[13];如包含精制工艺或发酵工艺的，应分别提供相关方法及参数；制法中使用的加工助剂应符合GB 2760—2014等国家规定[8,14]。

(2)提取物质量要求规范来源和制法、提取率等：

由表3可知，原辅料质量要求中由于提取物质量要求填报有问题的占1/3以上(765/2 256)。提取物方面的原因主要包括：①制法中关键工艺无参数或参数不全，如缺少提取时乙醇浓度、温度、时间、次数等；②缺项如缺少提取率、标志性成分、理化控制指标等，其中提取率方面占比达63.4%(485/765),主要包括未提供提取率、提取率范围过大等。对于常规工艺提取的中药材或食品原料，提取料液比、溶剂浓度和提取温度、时间、次数等与提取率、功效成分应是一一对应的关系[15,16,17,18],否则提取率和有效成分波动过大，会引起产品配方变化，安全性和质量可控性也无法保证。部分提取物经过了大孔树脂精制，或有机溶剂萃取等，应制订相应树脂残留物或有机溶剂残留限量等规范[19]。

(3)规范原辅料质量要求引用文件：

原辅料质量要求执行引用文件不规范，具体分为引用文件：①废止无替代，如“沙棘籽油应符合SL 493—2010《沙棘籽油》[20]的规定”,该文件已被标准颁发部门水利部废止[21],且并无新标准替代，建议自订或改用现行有效的专属该原料的标准；②不对应，如“绞股蓝应符合《中华人民共和国药典》[22](以下简称《中国药典》)的规定”,现版本的《中国药典》中并未收录绞股蓝，可以将绞股蓝调整为地方中药材标准；③非专属标准，如“大豆油应符合GB 2716—2018《食品安全国家标准 植物油》[23]的规定”,该植物油标准是个通用标准，并不能有效控制大豆油原料；④非原料标准，如“灵芝应符合《XX省中药炮制规范》的规定”,此标准主要针对的是对中药材的炮制，而非原料本身的控制；⑤未提供标准名称或提供的标准版本为废止版本，建议应完善标准名称、及时更新标准引用文件。

(4)硬胶囊应提供空心胶囊质量要求：

空心胶囊主要分为动物来源(明胶)、植物来源(羟丙甲纤维素、羟丙基淀粉等)、微生物来源(普鲁兰多糖)[24]。新《办法》实施以来，空心胶囊应列入辅料质量要求一项。由表3可知，27.39%(618/2 256)的产品未提供空心胶囊质量要求或未明确种类。为满足各类人群需要，建议申请人应明确空心胶囊具体种类信息，并提供执行文件标准。

(5)标准控制不低于国家相关标准：

由表3可知，10.82%(244/2 256)产品原料有国标或新食品原料标准，但申请人仍列表自订且标准宽于国家相关标准，根据《细则》3.7.2.1(5),原辅料有适用的国家相关标准、地方标准、行业标准的，其质量要求应不低于此类标准，鼓励申请人从严控制，为加快审评、方便监管，建议按照《指南》5.2.2.4(7)将除标准外的从严指标列表附后，与国家、地方、行业标准一致的指标(含来源、制法等)无需重复列出[3,4]。

(6)规范包衣剂质量要求：

有些保健食品营养物质容易受环境的影响，如光照、空气、温度、湿度等，为了增强其稳定性或掩盖气味、增加适口性、改善片剂外观等，会使用包衣剂喷涂等方式包裹素片[25]。包衣剂若作为一个整体预混剂被外购，申请人应列表提供包衣剂组成、制法、感官、理化、微生物控制等，若包衣剂的制备作为产品生产工艺的一部分，即申请人购买包衣剂各组分自行制备包衣剂，则应分别提供包衣剂各组分的质量要求。

表3 原辅料质量要求常见发补原因具体分类

 

序号	发补原因	频次
1	提取物质量要求	765
2	提取物提取率	485
3	原辅料质量要求引用文件	701
4	空心胶囊	618
5	国标、新食品原料标准等	244
6	包衣剂类	110

2.3.2 应及时关注保健食品相关公告的发布、标准的更替

由表2可知，产品技术要求发补原因中有74.54%未提交大肠菌群(MPN计数法)检测报告，这是由于GB 16740在2015年5月24日正式实施，特别是大肠菌群指标及检测方法较之前有较大改动，申请人在延续注册时的微生物指标等应按GB 16740一并规范，并需提供3批产品大肠菌群检测报告[26,27]。发补原因中居于第三位(28.35%)的是“检测方法列全文”,这主要由于2018年7月，国家卫生健康委发布《关于宣布失效第三批委文件的决定》(国卫办发[2018]15号),宣布《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)失效[28]且届时并未出台新版本替代标准，原批件技术要求中许多检测方法失去依据，只能暂时按照《细则》3.7.2.1(3)、《指南》5.2.2.4(7),作为企业自订检测方法，列出全文。若检测方法执行标准版本发生更替，即老方法被新方法替代，申请人可自行比对方法及检测结果[29],若新方法不适用本产品，可申请保留原方法作为企业自订检测方法，避免后期抽检不合格，如“酸价”“过氧化值”等。

2.3.3 应遵循申报资料的延续性

延续注册申报的重点是延续，仍有部分申请人提供“与原批件不一致”的申报材料，由表2可知，占比达15.72%(474/3 016)。这里主要体现在随意更改指标限量、检测方法(更新替代除外)、生产工艺及参数等，如原批件维生素C检测方法为国标，现提供的为《中国药典》;原生产工艺无辐照，现增加辐照工艺等。内包材虽是批件新增加内容，但可追溯于原始申报资料的企标、检验报告等。由表2可知，15.19%(458/3 016)申报材料中“内包材”不符合要求，主要体现在填报多套内包材，如瓶装和铝箔/PVC硬片，或填写多个内包材执行标准、多个瓶装种类(聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、玻璃瓶等),或检验报告与技术要求不一致，如提供的检测报告为袋装或铝塑包装，技术要求中填报的内包材种类为瓶装等。不同的包装材料具有不同的材料特性和用途，存在不同的食品安全风险[30,31,32,33],申请人不能在延续过程中随意更改内包材。鉴于延续注册应是与原注册资料及批件保持一致，以上诸类情况建议申请人单独办理变更程序申报并提供相应资料。

2.3.4 应按照相关规定科学调整指标，严控产品质量

延续注册资料不止是与原注册资料保持一致的一成不变，随着科学认知的提高，食品品类的细分及相关标准的出台，为了更好督促申请人科学、安全、有效的把好质量关，审评规定也在与时俱进。由表2可知，10.74%产品由于“理化指标增订”而发补，如部分粉剂、片剂等产品的原批件无总汞指标，现根据GB 16740—2014[27]统一增订总汞指标并补测法定资质检验机构出具的报告；含片与颗粒剂应分别增加考察溶化性和粒度、溶化性指标，且含片溶化性作为稳定性重点考察指标[29];含蒸馏酒的酒剂应按GB 2757—2012[34]增订氰化物指标，且甲醇、氰化物指标以100%酒精度折算；糖类产品包含化糖、熬糖工序时应增订二氧化硫或亚硫酸盐指标[14];氨基酸粉(源于蚕蛹经酸水解)原料质量控制中应参照GB 2762—2017增订3-氯-1,2-丙二醇限量指标[35];苹果、山楂类原料质量控制中应按GB 2761—2017增订展青霉素限量指标[36]。且按照《办法》及《细则》规定，产品中增订指标应提供相应的三批产品法定资质检验机构出具的或申请人自检的检测报告[2,3]。

2.3.5 审慎对待生产工艺项及感官要求

新《办法》实施前的审评规定是保健食品延续注册时需提供生产工艺未发生改变的承诺书，实施后取消了此项材料[37],而体现在产品技术要求的生产工艺项，原则上应提供与原批件保持一致的生产工序，且含关键工艺的应补充参数，如提取、发酵、灭菌等。由表2可知，23.9%(721/3 016)的产品所提供的生产工艺项有待完善或规范。感官要求按照《指南》5.2.2.4(7)应提供产品的外观(色泽、状态等)和内容物的色泽、滋味、气味、状态等项目，对于软胶囊应分别描述囊皮和内容物色泽，包衣片剂应分别描述素片和包衣剂色泽。感官要求的状态项根据GB 16740—2014还包括对杂质的描述。由表2可知，16.68%(503/3 016)的产品由于感官要求而发补意见，感官要求作为批准证书的一部分，检验报告可以依据感官要求指标不符合原批件而不予注册，应被认真对待。

2.3.6 加强产品属性名的管理

审评中还发现部分产品属性名混乱，界限不清，相似的配方和生产工艺却分别呈现不同的属性名，常见的容易混淆的剂型包括饮料、茶剂、粉剂、颗粒剂等。如生产工艺包含制粒工序，且感官性状描述为颗粒状，产品属性名却为粉剂；再如生产工艺为中药饮片原料煎煮后与茶粉混合，产品属性名出现固体饮料、茶、颗粒等，保健食品属于食品，又不同于普通食品和药品，应进一步科学规范属性名管理，加强统一性。另外为了解决阿胶类保健食品剂型问题的争议，审评中心组织了专家研讨会，建议区分产品形态的片与剂型的片剂，将保健食品阿胶片剂规范为“块”。产品属性名的变化会引起装量或重量差异指标(净含量及允许负偏差指标)的选择。粉剂、饮料等食品剂型应按照JJF 1070提供最小销售包装的具体的净含量与负偏差指标值[38],且与检验报告保持一致。

3 结论与建议

3.1 明确申请人的主体责任

申请人是保健食品注册申请的主体，应当对申报资料的真实性、规范性负责，建议申请人对提供的申报资料审慎对待，不能因为“笔误”等借口浪费审评资源。申请人应主动学习了解保健食品相关法规和规定，及时根据要求调整或修订相关指标，补充提供相关检测报告等，参考《指南》等提供规范、完整的产品技术要求。特别提醒申请人进行延续注册时务必提交与原始申报资料、原批件一致的材料，涉及变更内容的应及时办理变更程序。

3.2 建议及时完善和更新审评要点

随着环境的不断变化、技术设备的不断更新、科技手段的不断进步，人们的认识也在不断提高，与保健食品相关的标准、技术指标限量、检测方法等也会发生相应变化。定期修订和更新审评要点应该作为一项长期可持续的工作来对待。特别对于原料无国家相关标准的产品，应尽快组织相关研究，制定专属保健食品的原料标准，以“四个最严”保障人民舌尖上的安全。对于列表自订的原辅料质量要求也应逐步统一、规范，加强原料来源、制法及关键参数等的审查，更好服务于基层监管。

3.3 互联网+下提升审评信息系统科技感及用户体验感

构建数据共享平台，使公开发布的国标、新食品原料标准、保健食品原料标准、行业标准等与审评系统有效衔接，建立基于审评信息系统的数据库；借鉴保健食品备案制思路逐步使注册制产品部分指标填报规范化，方便申请人菜单式填写，如原辅料质量要求引用文件、装量差异指标等；优化系统填报界面，使相同的内容关联起来，如产品配方、说明书、产品技术要求中相同内容应自动关联保持一致，减少申请人笔误率，促进节约审评资源，提高行政审查审批效率。